ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) bağımsız danışmanlarından oluşan bir panel, Pazartesi günü oybirliğiyle, en son deneysel Alzheimer ilacının faydalarının risklerinden daha ağır bastığına karar verdi.
Altı milyondan fazla Amerikalı Alzheimer hastalığından muzdarip. Hastalığın tedavisi yok ve hafıza kaybını veya bilişsel gerilemeyi tersine çevirebilecek hiçbir tedavi veya yaşam tarzı değişikliği yok.
Eli Lilly'nin ilacı donanemab, erken evre hastalığı olan hastalarda bilişsel gerilemeyi biraz yavaşlattı, ancak aynı zamanda beyinde şişme ve kanama gibi önemli güvenlik riskleri de yaratıyor.
Ancak komite, Alzheimer hastalığının sonuçlarının o kadar ağır olduğu ve mütevazı faydaların bile faydalı olabileceği sonucuna vardı.
Normalde FDA, ajansın danışma komitelerinin tavsiyelerine uyar, ancak durum her zaman böyle değildir.
İlaç, Alzheimer hastalığının, bir protein olan amiloidin kaba, sert kümelerinin hastaların beyinlerinde birikmesi ve bunu nöronların ölümüne yol açan bir dizi reaksiyonun takip etmesiyle başladığı şeklindeki uzun zamandır kabul edilen hipoteze dayanıyor.
Buradaki fikir, amiloide saldırarak ve onu beyinden çıkararak Alzheimer'ı tedavi etmektir. Yakın zamanda iki benzer amiloid ilacı onaylandı: Eisai'nin Leqembi'si ve Biogen geçen yıl onaylandı. Bu ilacın riskleri ve mütevazı faydaları donanemabınkine benzer. Biogen'in Aduhelm'i diğer ilaçtır ve 2021'de onaylanmıştır ancak hastalara fayda sağlayabileceğine dair yeterli kanıt olmadığı için durdurulmuştur.
Donanemab'ın bu yılın başlarında onaylanması bekleniyordu, ancak Mart ayında FDA, donanemabın bağımsız bir danışma komitesi tarafından incelemeye tabi tutulması gerektiğine karar verdi – Eli Lilly için sürpriz oldu.
Oylama dedi Dr. Lilly'nin baş bilim sorumlusu Daniel Skovronsky, Alzheimer hastalığıyla mücadele etmenin bir yolunu bulmak için 25 yıldır süren arayışını doğruladı. Şimdi şirketin, semptomlar ortaya çıkmadan önce hastalığı durduracağını ümit eden bir çalışma başlattığını söyledi.
Pazartesi günü komite, donanemab klinik deneylerinin bazı sıra dışı yönlerini, özellikle de çalışma katılımcılarının amiloidleri ortadan kalktıktan sonra ilacı almayı bırakmalarını tartıştı. Bazı uzmanlar, tedavinin kesilmesinin en iyi strateji olup olmadığını ve klinik uygulamanın amiloid tükenmesinden sonra tedavinin kesilmesini içermesi gerekip gerekmediğini sorguladı.
Leqembi gibi donanemab da intravenöz infüzyon olarak uygulanır. Alzheimer uzmanları, ilaçların bilişsel gerilemeyi yavaşlatma etkisinin çok küçük olduğunu, bu durumun hastalar ve aileler tarafından fark edilmeyebileceğini söyledi. Bazıları ayrıca hastaların ve ailelerin tedavi olmadan hastalığın nasıl olacağını bilmelerinin mümkün olmadığını belirtti.
Lilly, hastalığın erken evrelerinde hafif bilişsel bozukluğu veya hafif demansı olan 1.736 kişiyle yapılan 76 haftalık bir çalışmanın verilerini sundu. Katılımcılar donanemab veya plasebo almak üzere rastgele atandılar. Etkinliği ölçmek için Lilly araştırmacıları hastaların bilişsel testlerdeki performansını değerlendirdi.
Donanemab hastalarında plasebo alanlara kıyasla bilişsel gerileme yaklaşık 4½ ila 7½ ay yavaşladı. Donanemab hastalarının neredeyse yarısı, çalışmaya başladıktan bir yıl sonra aynı bilişsel seviyede kalırken, plasebo hastalarında bu oran yüzde 29'du.
Ancak komite, çalışmaya katılanların neredeyse tamamının beyaz olduğunu belirtti.
Komitedeki hasta temsilcisi Colette C. Johnson, “Yeterince temsil edilmeyen gruplar hakkında daha fazla veri görmek istiyorum” dedi.
Donanemab alan üç hasta ilaca bağlı beyin şişmesi veya kanama nedeniyle öldü. FDA, ek ciddi güvenlik sorunlarını belirlemek için çalışma katılımcısı ölümlerinin daha ayrıntılı bir analizini talep etti. Lilly buna uydu ve ilacın başka ölümlere neden olduğuna dair hiçbir kanıt olmadığını bildirdi.
Komite üyeleri, Lilly'nin beyin taramasında donanemab'ın amiloidleri temizlediğini gösterdiğinde hastaları tedavi etmeyi bırakma kararının umut verici olduğunu söyledi. Hastalar aylık infüzyonlardan ve tedaviyle ilişkili bazı risklerden kaçınabilirler. Ve maliyet daha düşük olabilir.
Bir brifing belgesinde Lilly, amiloid temizlendikten sonra ilaçla tedaviye devam etmenin hastalara faydası olmayacağını ve zararlı olabileceğini kaydetti. Şirket, “Hedef molekül beyinden temizlendikten sonra donanemab tedavisine devam edilmesinin faydalı olma ihtimali düşük ve yalnızca tedavi yükünü ve potansiyel riskleri artırıyor” diye yazdı.
Komite tedavinin sonlandırılması hususunu beğendi ancak soruları vardı.
Tüketici panelinin bir üyesi olan Sarah Dolan, tedaviyi durdurma yeteneğinin “hastaların tedaviye uyması için aslında motive edici bir faktör olabileceğini” söyledi. Ama şöyle dedi: “Aklımın arkasında her zaman bir endişe var: Geri gelecek mi? Kötüleşiyor muyum?”
Dr. Weill Cornell Medicine'den Constantino Iadecola, ilacı bıraktıktan sonra hastaların nasıl izleneceğinin net olmadığını belirtti. “İzleme gerekli olacak” dedi. Ve şunu ekledi: “Amiloid seviyelerinde artış olduğuna dair bir işaret varsa ne kadar çabuk müdahale etmeniz gerekir?”
Lilly bilim adamları, amiloid seviyelerinin yeniden sınırın üzerine çıkmasının neredeyse dört yıl alacağını tahmin etti.
Bir diğer sıra dışı özellik ise şirketin hastaların beyinlerini, amiloid oluştuğunda beyinde oluşan, spagetti benzeri karışık bir protein olan tau açısından inceleme kararı almasıydı. Tau ne kadar fazlaysa bilişsel gerileme o kadar kötü olur.
Hastalığın daha erken bir aşamasını gösteren orta tau düzeylerine sahip çalışma katılımcılarının donanemab tedavisi sırasında kötüleşmeleri, yüksek tau düzeylerine sahip olanlara göre daha yavaş gerçekleşti. Bu, hastaları mümkün olduğu kadar erken tedavi etmenin semptomları yavaşlatma şansının daha yüksek olduğu yönündeki popüler teoriyi desteklemektedir.
Bu durum, hastaların ilacı almadan önce tau beyin taraması yaptırması gerekip gerekmediği sorusunu gündeme getiriyor.
Lilly, brifing belgesinde tau taramalarının zorunlu kılınmasını önermediğini söyledi. Şirket, “Tau seviyelerinin ölçümü standartlaştırılmamıştır ve bu nedenle rutin klinik uygulamaya kolayca uygulanamaz” dedi. FDA, incelemesinde bugüne kadarki kanıtlara dayanarak, donanemab uygulanmadan önce hastalara tau testi yapılmasına gerek olmadığını belirtti.
Komite üyeleri de aynı şekilde tepki gösterdi.
“Pratik açıdan bakıldığında, böyle bir engel koymanın mantıklı olduğunu düşünmüyorum” dedi Dr. Kathleen L. Poston, Stanford'da nöroloji profesörü.
Sonuçta bu ilaçlar etkili bir tedavi arayışında sadece ilk adım olabilir. Ancak komitenin öğrendiğine göre hastalar ve aileleri için Alzheimer hastalığının ilerlemesini birkaç ay bile yavaşlatma ihtimali cazip geliyor.
Panelin tüketici temsilcisi Bayan Dolan, “Burada karşılanmamış çok büyük bir ihtiyaç var” dedi.
Altı milyondan fazla Amerikalı Alzheimer hastalığından muzdarip. Hastalığın tedavisi yok ve hafıza kaybını veya bilişsel gerilemeyi tersine çevirebilecek hiçbir tedavi veya yaşam tarzı değişikliği yok.
Eli Lilly'nin ilacı donanemab, erken evre hastalığı olan hastalarda bilişsel gerilemeyi biraz yavaşlattı, ancak aynı zamanda beyinde şişme ve kanama gibi önemli güvenlik riskleri de yaratıyor.
Ancak komite, Alzheimer hastalığının sonuçlarının o kadar ağır olduğu ve mütevazı faydaların bile faydalı olabileceği sonucuna vardı.
Normalde FDA, ajansın danışma komitelerinin tavsiyelerine uyar, ancak durum her zaman böyle değildir.
İlaç, Alzheimer hastalığının, bir protein olan amiloidin kaba, sert kümelerinin hastaların beyinlerinde birikmesi ve bunu nöronların ölümüne yol açan bir dizi reaksiyonun takip etmesiyle başladığı şeklindeki uzun zamandır kabul edilen hipoteze dayanıyor.
Buradaki fikir, amiloide saldırarak ve onu beyinden çıkararak Alzheimer'ı tedavi etmektir. Yakın zamanda iki benzer amiloid ilacı onaylandı: Eisai'nin Leqembi'si ve Biogen geçen yıl onaylandı. Bu ilacın riskleri ve mütevazı faydaları donanemabınkine benzer. Biogen'in Aduhelm'i diğer ilaçtır ve 2021'de onaylanmıştır ancak hastalara fayda sağlayabileceğine dair yeterli kanıt olmadığı için durdurulmuştur.
Donanemab'ın bu yılın başlarında onaylanması bekleniyordu, ancak Mart ayında FDA, donanemabın bağımsız bir danışma komitesi tarafından incelemeye tabi tutulması gerektiğine karar verdi – Eli Lilly için sürpriz oldu.
Oylama dedi Dr. Lilly'nin baş bilim sorumlusu Daniel Skovronsky, Alzheimer hastalığıyla mücadele etmenin bir yolunu bulmak için 25 yıldır süren arayışını doğruladı. Şimdi şirketin, semptomlar ortaya çıkmadan önce hastalığı durduracağını ümit eden bir çalışma başlattığını söyledi.
Pazartesi günü komite, donanemab klinik deneylerinin bazı sıra dışı yönlerini, özellikle de çalışma katılımcılarının amiloidleri ortadan kalktıktan sonra ilacı almayı bırakmalarını tartıştı. Bazı uzmanlar, tedavinin kesilmesinin en iyi strateji olup olmadığını ve klinik uygulamanın amiloid tükenmesinden sonra tedavinin kesilmesini içermesi gerekip gerekmediğini sorguladı.
Leqembi gibi donanemab da intravenöz infüzyon olarak uygulanır. Alzheimer uzmanları, ilaçların bilişsel gerilemeyi yavaşlatma etkisinin çok küçük olduğunu, bu durumun hastalar ve aileler tarafından fark edilmeyebileceğini söyledi. Bazıları ayrıca hastaların ve ailelerin tedavi olmadan hastalığın nasıl olacağını bilmelerinin mümkün olmadığını belirtti.
Lilly, hastalığın erken evrelerinde hafif bilişsel bozukluğu veya hafif demansı olan 1.736 kişiyle yapılan 76 haftalık bir çalışmanın verilerini sundu. Katılımcılar donanemab veya plasebo almak üzere rastgele atandılar. Etkinliği ölçmek için Lilly araştırmacıları hastaların bilişsel testlerdeki performansını değerlendirdi.
Donanemab hastalarında plasebo alanlara kıyasla bilişsel gerileme yaklaşık 4½ ila 7½ ay yavaşladı. Donanemab hastalarının neredeyse yarısı, çalışmaya başladıktan bir yıl sonra aynı bilişsel seviyede kalırken, plasebo hastalarında bu oran yüzde 29'du.
Ancak komite, çalışmaya katılanların neredeyse tamamının beyaz olduğunu belirtti.
Komitedeki hasta temsilcisi Colette C. Johnson, “Yeterince temsil edilmeyen gruplar hakkında daha fazla veri görmek istiyorum” dedi.
Donanemab alan üç hasta ilaca bağlı beyin şişmesi veya kanama nedeniyle öldü. FDA, ek ciddi güvenlik sorunlarını belirlemek için çalışma katılımcısı ölümlerinin daha ayrıntılı bir analizini talep etti. Lilly buna uydu ve ilacın başka ölümlere neden olduğuna dair hiçbir kanıt olmadığını bildirdi.
Komite üyeleri, Lilly'nin beyin taramasında donanemab'ın amiloidleri temizlediğini gösterdiğinde hastaları tedavi etmeyi bırakma kararının umut verici olduğunu söyledi. Hastalar aylık infüzyonlardan ve tedaviyle ilişkili bazı risklerden kaçınabilirler. Ve maliyet daha düşük olabilir.
Bir brifing belgesinde Lilly, amiloid temizlendikten sonra ilaçla tedaviye devam etmenin hastalara faydası olmayacağını ve zararlı olabileceğini kaydetti. Şirket, “Hedef molekül beyinden temizlendikten sonra donanemab tedavisine devam edilmesinin faydalı olma ihtimali düşük ve yalnızca tedavi yükünü ve potansiyel riskleri artırıyor” diye yazdı.
Komite tedavinin sonlandırılması hususunu beğendi ancak soruları vardı.
Tüketici panelinin bir üyesi olan Sarah Dolan, tedaviyi durdurma yeteneğinin “hastaların tedaviye uyması için aslında motive edici bir faktör olabileceğini” söyledi. Ama şöyle dedi: “Aklımın arkasında her zaman bir endişe var: Geri gelecek mi? Kötüleşiyor muyum?”
Dr. Weill Cornell Medicine'den Constantino Iadecola, ilacı bıraktıktan sonra hastaların nasıl izleneceğinin net olmadığını belirtti. “İzleme gerekli olacak” dedi. Ve şunu ekledi: “Amiloid seviyelerinde artış olduğuna dair bir işaret varsa ne kadar çabuk müdahale etmeniz gerekir?”
Lilly bilim adamları, amiloid seviyelerinin yeniden sınırın üzerine çıkmasının neredeyse dört yıl alacağını tahmin etti.
Bir diğer sıra dışı özellik ise şirketin hastaların beyinlerini, amiloid oluştuğunda beyinde oluşan, spagetti benzeri karışık bir protein olan tau açısından inceleme kararı almasıydı. Tau ne kadar fazlaysa bilişsel gerileme o kadar kötü olur.
Hastalığın daha erken bir aşamasını gösteren orta tau düzeylerine sahip çalışma katılımcılarının donanemab tedavisi sırasında kötüleşmeleri, yüksek tau düzeylerine sahip olanlara göre daha yavaş gerçekleşti. Bu, hastaları mümkün olduğu kadar erken tedavi etmenin semptomları yavaşlatma şansının daha yüksek olduğu yönündeki popüler teoriyi desteklemektedir.
Bu durum, hastaların ilacı almadan önce tau beyin taraması yaptırması gerekip gerekmediği sorusunu gündeme getiriyor.
Lilly, brifing belgesinde tau taramalarının zorunlu kılınmasını önermediğini söyledi. Şirket, “Tau seviyelerinin ölçümü standartlaştırılmamıştır ve bu nedenle rutin klinik uygulamaya kolayca uygulanamaz” dedi. FDA, incelemesinde bugüne kadarki kanıtlara dayanarak, donanemab uygulanmadan önce hastalara tau testi yapılmasına gerek olmadığını belirtti.
Komite üyeleri de aynı şekilde tepki gösterdi.
“Pratik açıdan bakıldığında, böyle bir engel koymanın mantıklı olduğunu düşünmüyorum” dedi Dr. Kathleen L. Poston, Stanford'da nöroloji profesörü.
Sonuçta bu ilaçlar etkili bir tedavi arayışında sadece ilk adım olabilir. Ancak komitenin öğrendiğine göre hastalar ve aileleri için Alzheimer hastalığının ilerlemesini birkaç ay bile yavaşlatma ihtimali cazip geliyor.
Panelin tüketici temsilcisi Bayan Dolan, “Burada karşılanmamış çok büyük bir ihtiyaç var” dedi.